Luthi mulai membalap semusim penuh di Kejuaraan Dunia pada 2003. Di musim debutnya itu di kelas 125 cc tersebut, dia sukses merengkuh satu podium di Catalunya.
Pada musim 2004, Luthi mengalami banyak kecelakaan dan cedera sehingga hanya mampu finis di posisi 25 di klasemen akhir.
Pada 2005, dia bangkit dan sukses meraih satu-satunya gelar juara dunia sepanjang karirnya setelah memenangi empat balapan dan delapan podium.
Naik ke kelas 250 cc pada 2007 dan terus bertahan di kategori yang sama hingga namanya berganti menjadi Moto2 pada 2010.
Pembalap Swiss itu dipromosikan ke kelas MotoGP pada 2018 bergabung bersama tim Marc VDS.
Namun setelah melakoni musim debutnya yang sulit, Luthi kembali turun ke kelas Moto2 di tahun berikutnya.
Pembalap 34 tahun tersebut telah mengantongi rekor 65 podium grand prix, 53 di antaranya di kelas Moto2, dan 17 kemenangan di berbagai sirkuit.